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“国外宫颈癌发病率都在下降,但中国却在上升,凭啥”

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有一种癌,85%以上的新发病例和死亡病例都在发展中国家,平均每两分钟,就要吞噬一条生命。与此同时,它又是目前唯一一种病因明确的癌症,亦有可能成为人类历史上第一个被消除的癌。

它就是宫颈癌,名副其实的“女性杀手”。

从20世纪90年代末期开始,很多国家宫颈癌的发病率和死亡率都在下降。但在中国,不管是农村还是城市,相关的数据却一直在上升,发病年龄亦提前。

乔友林注意到这个问题时,他刚以中国医学科学院/中国协和医科大学“跨世纪学科带头人”的身份回国,开始中国肿瘤流行病学与人群预防研究。为了遏制这种恶性肿瘤在中国的蔓延,不久后,他便将研究重点从肺癌、食管癌转向了宫颈癌,为创造“一个没有宫颈癌的美好世界”这个艰巨的目标而努力。

二十多年来,乔友林极其团队的努力改写了宫颈癌防治领域筛查技术的历史,他也被视为宫颈癌防控领域的“中国名片”。

 中国医学科学院/北京协和医学院群医学及公共卫生学院特聘教授 乔友林,图源:腾讯医学ME大会
中国医学科学院/北京协和医学院群医学及公共卫生学院特聘教授 乔友林,图源:腾讯医学ME大会

宫颈癌预防的新途径

“所有(宫颈癌)患者的死亡都是不必要的。”

世界卫生组织(WHO)在《宫颈癌防治指南》里这样写道。

在癌症家族中,宫颈癌是一种特殊的癌症。1976年,德国科学家Harald zur Hausen提出了人乳头瘤病毒(HPV)是宫颈癌病变主要诱因的假说,并于7年后证明了它是导致宫颈癌的直接病因。自此,宫颈癌成为恶性肿瘤中唯一病因明确的肿瘤:几乎所有宫颈癌都与14种高危型HPV中的一种或几种持续感染有关,最常见的为HPV16型和18型。HPV的传播则主要通过性或皮肤/粘膜间的接触进行

2008年,因为在宫颈癌研究领域的巨大贡献,Hausen荣获诺贝尔生理学/医学奖。

 图源:腾讯医学ME大会乔友林演讲PPT
图源:腾讯医学ME大会乔友林演讲PPT

致病机理一旦明确,预防和治愈的目标就不再不可及:一方面,科学家可以针对HPV病毒研发疫苗;另一方面,人们可以通过检测HPV病毒是否存在,来确认病人是否有患癌风险,而研究表明,即便感染了HPV病毒,从感染到引发癌症也往往需要数年——这么长的窗口期,为癌前筛查、诊断和治疗提供了相当大的操作空间。

这一切,让宫颈癌成为人类历史上第一个被消除的癌成为可能。

与此同时,筛查一直被视为防控宫颈癌的有效手段,常用的检查方最初是巴氏涂片(亦称宫颈脱落细胞涂片。相关统计数据显示,它的应用使宫颈癌发病率在世界范围内下降了80%。这种诞生于1940年的筛查方式在发达国家非常普遍,在美国,50%的妇女至少每5年做一次巴氏涂片检查,超过85%的妇女一生中至少进行过一次巴氏涂片检查。

然而,在一些发展中国家及地区,从未做过这类检查才是绝大多数妇女的现状。一方面,是因为“在发展中国家,有限的医疗经费主要消耗在了疾病治疗而不是预防上”,另一方面,则是巴氏涂片技术自身条件限制的原因。

用巴氏涂片检查,需要从子宫颈部取少量的细胞样品,放在玻璃片上,然后在显微镜下观察是否异常,检查结果非常依赖妇科医生取样和细胞病理学医生阅片的水平。但在我国的很多地区,尤其是偏远地区及基层单位,细胞病理学医生的技术水平往往并不达标,用以弥补技术差距的培训也不够,因此,在临床上,诊断不足或过度诊断的现象都很常见。除此之外,本身就高达40%的漏诊率也是巴氏涂片的一大缺陷。

为了寻找更适合发展中国家的宫颈癌筛查方法,1999年,乔友林及其研究团队来到山西襄垣县,决定对35~50岁的2000名妇女进行一次宫颈癌筛查方法的比较研究。

25年前回国时,他已在肿瘤预防医学领域积累了丰富的经验。出国前,在四川医学院预防医学专业学习,考了大连医学院医学硕士,去了中国医学科学院昆明医学生物学研究所;出国后,拿了美国约翰斯·霍普金斯大学公共卫生学院博士【PhD】(注:公共卫生博士是DrPH),又去了美国国家癌症研究所的预防研究部工作,“每走一步,都奔着最高的目标去”。

在乔友林的指导下,整个课题的设计和执行,均完全按照国际标准进行。团队对当时市面上流行和创新的6种筛查方法进行了比较研究,以找出其中最有效、最适宜的方法。

最终,在此项研究成果的基础上,团队提出了适用于不同人群的宫颈癌最佳筛查方案,“高危HPV DNA检测”,为宫颈癌预防工作开辟了新途径。

研究结束数月后的一天,乔友林突然收到了一封信,对方邀请他参加《第四届国际多学科大会——宫颈癌全球预防战略》并做演讲。信中表示,他投稿的、在襄垣县开展的研究入选了“全球9个优秀研究”,还将决逐最终的“欧罗金国际奖”。

在确定对方不是骗子,并提供参会的所有费用后,乔友林以当“分母”的心情参加了大会和卢浮宫宴会厅举行的颁奖典礼。没想到的是,2000年4月8日,当唯一的“欧罗金国际奖”公布时,乔友林从广播中听到了自己的名字,“真是措手不及,没有手机,也没带照相机,幸好大会主席的女儿给我们拍了张照片留念。”

后来,媒体在描述乔友林的经历时,习惯性将这件事定义为他在宫颈癌领域的“一举成名”,是如WHO国际癌症研究署最高奖项“杰出贡献奖章”等诸多荣誉和奖项纷至前的序曲。

事实也相差不多。获得欧罗金国际奖”不久后,他就受邀加入了WHO国际宫颈癌专家委员会,也是WHO总干事癌症防治专家委员会中唯一的中国专家。

让没有电和水的地方,也能筛查

与“名声”相比,乔友林更惦念的还是那些受影响的人,那些具体的生命。

时隔多年,他依然记得,参加1999年襄垣县宫颈癌筛查的,那个名为申翠兰的农村妇女。她在筛查中检测出患有宫颈癌,随后接受了免费的治疗,痊愈。

“到今天还活得非常健康。”乔友林在今年5月19日的腾讯医学ME大会上回忆道。让他印象深刻的,并非申翠兰的“幸运”,而是她周围人的不幸。

“申翠兰的姐姐也患了宫颈癌。但是姐姐不相信科学,怕花钱,有症状就扛着,58岁就诊时已经是晚期,一年以后便去世了。”

和姐姐类似,申翠兰母亲的宫颈癌被发现时也已到了晚期,不便手术, 在几年的放、化疗之后痛苦离世。

这些真实的个体的案例,让乔友林始终无法释怀。在少年时代,放弃“为良将、当英雄”的人生理想,选择成为一名良医,便是因为亲眼目睹了一个老船工的16岁独生子的死。

“我把他从湖底救了上来,他当时没有呼吸,还有脉搏,但当时老师和同学们没有一人懂一点点人工呼吸”,于是他眼睁睁看到自己亲手救起的人死在了送往医院的途中。

如今,在宫颈癌病人面前,熟悉的挫折感再次来袭。乔友林苦苦思索,到底怎么做才能改变这种现状?

彼时,HPV DNA筛查虽然是当时现有筛查方案中的最佳,但距离真正满足发展中国家的现实需求依然很远,从经济、操作、准确度上均是如此。

到了2003年,HPV第二代杂交捕获技术(HC2)获得美国FDA批准,用于宫颈癌筛查。从理论上说,液基细胞学加上HC2,是针对HPV的最佳组合检测方法,其假阴性率为2%,假阳性率为15%。

“唯一的问题是,做一次这样的联合检测需要花费500多元人民币。”

这意味着,它只适合中国相对发达的城市。然而,在低卫生资源的发展中国家,贫困妇女才是受宫颈癌威胁的最大群体。想要在这样的群体中完成宫颈癌筛查,价格和技术上的简单适宜都是必须要考虑到的因素。

上世纪90年代中期,印度籍的肿瘤预防学家桑卡提出了基于醋酸染色肉眼观察法的筛查技术(VIA)。这种方法是将醋酸涂在宫颈上,以肉眼观察其变化,判断癌变的发生。VIA成本低廉,只需要几块钱,就可进行一次检测,因此很受贫困地区欢迎,但问题是准确度不高,如果操作者不熟练,假阴性和假阳性可高达40%和30%。

为了找到兼具经济、准确、安全、有效的宫颈癌筛查方法,世卫组织专家开会讨论,寄希望于通过全球多中心研究,研发一种适用于发展中国家的简单、便宜、准确率高的HPV筛查技术。

2003年,中国、印度、美国和WHO合作的“全球多中心宫颈癌防治与快速筛查技术研究”(START)资金批下来了,即比尔/梅林达•盖茨基金会全额支持的1300万美元研究资金。

乔友林和桑卡领导各自的研究团队,分别负责START项目在中国和印度各包括10000多名妇女、历时5年的HPV快速筛查法的研究实验。

乔友林带领研究队伍来到了彼时卫生资源落后、宫颈癌高发的江西修水、甘肃武都以及山西襄垣、沁县、武乡等地,以国际统一标准开始了宫颈癌的流行病学调查,并对这5个县的一万一千多名农村妇女进行了筛查,以获取人群防治研究的数据。

“应该说项目的前四年,我们都在探索各种可能的高精确度检测方法,除HPV快速筛查实验外,还包括寻找其他致肿瘤标志物。但是这些标志物的试验都失败了。”

5年来,进行的实验数以万人次,到了后来,对于试验结果的准确与不准确,研究团队都已经没有太大的心理波动了。

“做的次数太多了,连襄垣妇幼保健院的一位基层卫生员都练出一手绝活,手工滴液到涂片上的准确程度和机器一样精准。”

最终,他们在与中外企业和科学界的广泛合作中,开发出了一款名为“careHPV”的快速筛查技术,这是一种“简单、快速、准确、安全、且成本较低”的核酸检测技术。它的原理,类似于如今人们都很熟悉的检测新冠病毒的核酸检测,从病毒的DNA着手,从检测完到出结果只需两三个小时(第二代杂交捕获技术7个小时出结果),能检测出14种HPV亚型。

2007年9月22日,英国《柳叶刀-肿瘤学》杂志以快速通道发表了这一研究成果,并配有来自三个国家的科学家的评论文章。

乔友林说,“这项技术的准确度与杂交捕获二代技术相差甚小,但费用却只是它的1/10,大约40元,而且乡村卫生员经过基本训练都可操作。”

careHPV所用的试剂无须冷藏保存,配有一个可携带的筛查设备。设备看起来像个台式电脑加一瓶洗脱液和加样枪,可支持96孔板快速批量检测,也可不需要交流电,不需要蒸馏水……从卫生经济学的角度,这是极其适合贫困地区的宫颈癌筛查办法,无论沙漠与高山。

“不要小看了这几个小时的提速。早半天,就可以对病人实时地提供检测结果和治疗建议。结果等待时间一长,很多病人就流失了。医生发现了癌前病变,但病人却不知去向了。”

这项技术在中国应用获得成功,也改写了宫颈癌筛查技术的历史。

“HPV快速筛查,是宫颈癌二级预防的新方向。它不但为早诊早治疗提供了更为可靠的技术职称,而且对推动发展中国家的健康公平意义重大。”比尔及梅琳达·盖茨基金会的简·阿古斯特博士如此评价。

疫苗管用,筛查更适合中国国情

在乔友林和他的团队死磕筛查技术期间,制药巨头默沙东和葛兰素史克相继研发出了宫颈癌预防性疫苗。从2006年开始,预防宫颈癌的疫苗相继在一百多个国家和地区获准上市。

这无疑是一个让人非常鼓舞的消息。对乔友林而言,他则多了一份推动宫颈癌疫苗在国内上市的需要。不过,这并不意味着筛查技术就不需要了。毕竟,对于已经感染了HPV病毒的女性而言,疫苗的作用已经不大,基本只能依靠筛查。

WHO将女性宫颈癌的防控措施分为三级:一级预防,为9-14岁儿童接种HPV疫苗;二级预防,30岁后定期筛查;三级预防则是对确诊病人的有效治疗。其中,将宫颈癌扼杀在癌前状态,是提升女性健康福祉的公认之举,也是癌症防治最经济的举措。

在我国,约84.5%的宫颈癌都与HPV 16、18型持续感染有关。已上市的5种疫苗均覆盖了这两个我国乃至全球最常见的宫颈癌的型别。WHO指出,这几种疫苗均有预防宫颈癌的功能,关键是应“尽早接种”。

但截至目前,我国HPV疫苗接种覆盖并不高。2019年中国大陆18-45岁人群对HPV疫苗认知行为的调查结果显示,只有3%的女性接种过HPV疫苗。根据目前上海市报告,WHO推荐优先接种的9-14岁女孩的HPV疫苗接种率,尚不足1%。

 图源:腾讯医药ME大会
图源:腾讯医药ME大会

其原因,早有研究者指出:对大部分中国女性来说,HPV疫苗可及性差、接受度低;因价格昂贵且产能有限,其接种成本对于贫困地区的女性难以负担——即使在城市,HPV疫苗目前也面临严重短缺,供不应求。

另一方面,宫颈癌的发展,是一个从HPV感染-持续感染-癌前病变-侵润癌的漫长过程。

“预防宫颈癌有两道关口,第一,在病毒侵入人体前打疫苗,体内抗体就会把病毒杀死。第二,成年妇女需要定期筛查,若能在癌前病变阶段查出来,就可以达到根治。”

 图源:腾讯医药ME大会
图源:腾讯医药ME大会

因此,在有些专家学者看来,基于我国国情,相较于昂贵且短缺的HPV疫苗,宫颈癌二级预防,即人群筛查更为有效。乔友林认为,HPV预防性疫苗接种和筛查相结合才是最佳的宫颈癌预防方式。

但是相对于“打针即见效”的疫苗,筛查的难度太高了。

2020年,WHO提出了《加速消除宫颈癌全球战略》,制定了“90-70-90”的行动计划。建议所有国家为90%的少女在9岁-15岁前接种宫颈癌疫苗,除此之外,要“为70%的成年妇女在35岁和45岁时各至少接受一次高精度宫颈癌筛查,为90%确诊病人进行规范治疗。”

但在中国,“(需要筛查的)这个群体太大了”,而且“我国定的是35岁到64岁,30年的时间跨度”。这就需要极其庞大的服务量。WHO也考虑到了这种情况,提出可以延长筛查周期,即不需要两年三年查一次,三到五年查一次就可以。

但即便如此,基于人口基数,我国想要完成此项工作,需要服务的人次也在十亿的数量级。

根据发达国家的经验,覆盖率及筛查质量达标的话,10年的时间足以降低宫颈癌发病率及死亡率。但根据国家卫健委公布的数据,截至2018年,我国中央财政已在“两癌”(宫颈癌和乳腺癌)筛查项目上投入20多亿元,10年来,累计为适龄农村妇女提供的免费宫颈癌和乳腺癌的筛查却仅有近1亿人次,不仅筛查覆盖率远低于预期,目前已覆盖人群的筛查质量也不理想。

 图源:腾讯医药ME大会
图源:腾讯医药ME大会

导致这种状况的,除了市场、流程、管理、个体认知等方面的原因外,另一重要因素,就是所用的筛查技术。目前在全国免费“两癌”筛查项目中,约95%的地区采用的是细胞学检查手段。如前文所述,作为一种传统的检测方式,这种方法简便、经济,但对操作筛查者的技术要求也高。

与之相比,careHPV,国际上公认的、兼具准确度与经济型的适合发展中国家使用的HPV快速筛查技术显然更为适合。

然而此技术,自2007年研发成功以来,先后于2010年获得欧盟CE认证、于2013年WHO颁布的《宫颈癌病变筛查和管理指南》被重点推荐,并被陆续引入南非、西非、印度和老挝等国家,用于筛查宫颈癌;于2012年获得我国国家食品药品监督管理局批准上市用于检测HPV,在深圳建成试剂生产车间,以供应全球宫颈癌筛查需要,但尚未被纳入我国的宫颈癌防治体系。

2018年7月13日,careHPV获得世卫组织的资格认证(PQ)。同一年,WHO总干事Dr. Tedros Adhanom发出了在2030年全球消除宫颈癌的呼吁。

“对于很多发展中国家而言,他们没有能力对产品进行审核,通过WHO的认证可以得到他们的认可采购。”相关人士如此解释PQ的作用,希望careHPV可以借此在我国也进一步用于宫颈癌筛查,成为中国消除宫颈癌的利器。不过四年过去,careHPV仍在等待更进一步。

2017年5月18日,四价重组人乳头瘤病毒疫苗正式获批在中国上市时,作为此疫苗在中国上市前临床试验评价终点指标的主要研究者,乔友林曾感慨:“迟到的代价实在太大了”。那时,距离HPV疫苗首次上市已经过了11年。以中国的人口基数计算,期间错过接种HPV疫苗的女性大概也是一个天文数字。

不过,让人欣慰的是,“第一块石头”被撬动之后,在HPV疫苗方面,我国的推进有目可睹,我国研发的2个国产二价HPV疫苗分别于2019年12月和2022年3月获批上市。

如今,在careHPV纳入我国宫颈癌防治体系这件事上,乔友林的经历似乎再现了。

这同样是一个复杂的过程,从经济成本到卫生效益,从技术的说服力到统一的评估手段,从各地区具体的实施可行性,到全局的卫生资源公平,都需要考虑。但有了HPV疫苗的推进经验,业内人士也在期待,属于careHPV的“第一块石头”也可以更早被推动。

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